引言
2024年3月，国家癌症中心发布了《2022年中国恶性肿瘤流行情况分析》，公布了2022年中国恶性肿瘤发病和死亡情况估计。2022年新发肿瘤病例482.47万，男性253.39万，女性229.08万；死亡病例257.42万，男性162.93万，女性94.49万[1]。癌症依然是我国重大的公共卫生问题（癌症依旧是我国重大的公共卫生和健康问题）。在这个“谈癌色变”的年代，免疫细胞疗法作为一种新兴疗法，给很多肿瘤患者带来了新的希望。
一．肿瘤免疫细胞疗法简介
1.1定义与原理
免疫细胞疗法是一种通过回输患者自身或供者的免疫细胞来杀伤肿瘤的治疗方式，包括CAR-T（嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigens receptor-T cell）细胞疗法、自然杀伤（natural killer，NK）细胞疗法、γδ-T 细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）疗法等。免疫细胞疗法经历了几十年的探索[2-4]，现在已进入快速发展。
二．肿瘤免疫细胞疗法优势
免疫细胞疗法具有广泛的应用范围，适用于绝大多数肿瘤治疗。其主要特点包括：精准治疗及个体化治疗。精准治疗是指细胞治疗能够针对肿瘤细胞本身进行打击，相对避免了对正常细胞的误伤。个体化治疗是指细胞治疗可以根据患者的具体情况进行个体化治疗方案的制定。通过采集患者的免疫细胞并进行体外培养和处理，可以制备出与患者自身免疫系统高度匹配的免疫细胞制品，从而实现个体化治疗[5]。
三．实体肿瘤免疫细胞疗法的分类和开展的瘤种
3.1. NK细胞治疗
NK细胞是一种固有免疫细胞，主要通过细胞膜表面一系列活化性、抑制性受体识别泛特异性的分子模式，对恶性转化或受感染的细胞进行识别和清除［5-7］。与T细胞不同，NK 细胞不需要经过预先致敏即可杀伤靶细胞。NK细胞不仅在肿瘤转移以及血液系统肿瘤等的免疫监视中发挥重要作用，而且NK细胞在实体瘤中的水平也与病人良好的预后呈正相关 [8]。除天然的NK细胞回输治疗，基因工程技术改造的嵌合抗原受体NK（CAR-NK）细胞不仅对血液系统肿瘤有良好的治疗效果，在肺癌、乳腺癌、胃癌及结直肠癌等实体瘤治疗方面也有良好的发展前景。
3.2 DC细胞治疗
DC细胞（树突状细胞）是体内功能最强的专职抗原提呈细胞，能够激活初始T细胞，启动特异性免疫应答[9]。DC细胞治疗通过提取患者自身的DC细胞，在体外加载肿瘤抗原后回输，以诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。DC细胞治疗目前主要用于治疗多种类型的实体瘤：如肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等。
3.3 CAR-T细胞治疗
CAR-T（嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigens receptor-T cell）细胞疗法是在T细胞中导入能识别肿瘤相关抗原的受体基因 (CAR)，帮助T细胞恢复特异杀伤活性。改造后的T细胞经体外培养扩增后回输到体内,帮助患者杀伤肿瘤[10]。在血液系统肿瘤（如急性白血病、非霍奇金淋巴瘤）中CAR-T细胞治疗取得了显著疗效[11]。目前CAR-T细胞治疗在肠癌、前列腺癌、肝癌、间皮瘤等实体瘤进行了多个临床研究的尝试。
3.4 TCR-T细胞治疗
T细胞受体工程T细胞（engineered T cell receptor-T cell，TCR-T）疗法是通过基因工程技术将患者自身的T细胞改造为能够表达特定癌相关抗原T细胞受体（TCR）的TCR-T细胞，以定向攻击癌细胞。TCR-T细胞药物的优点包括个性化治疗和持续效应。由于T细胞具有记忆功能，改造后的T细胞可能在体内持续存在并提供长期的抗肿瘤保护[13]。全球在研的TCR-T项目中，70%以上适应症为实体瘤，主要包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宫颈癌等。
3.5 TIL细胞治疗
TIL细胞疗法，全称肿瘤浸润淋巴细胞疗法，是一种利用患者自身肿瘤组织中的浸润淋巴细胞（TIL）进行体外扩增和改造后，再回输到患者体内以攻击肿瘤细胞的治疗方法[13]。这些TIL细胞在肿瘤微环境中自然浸润，接触过多种肿瘤特异性抗原，因此能够识别和靶向多种特异性的肿瘤新生抗原。TIL 疗法在黑色素瘤、胆管癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌和结直肠癌等实体瘤患者中进行相关临床研究。2024年2月，Lifileucel（LN-144）获得美国食品和药物管理局(FDA) 批准上市，用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，成为全球首款获批上市的TIL疗法，也是全球首款获批的用于治疗实体瘤的T细胞疗法[14].
3.6 Gama-detal（γδ）T细胞
γδT细胞是T细胞的一个独特亚型，仅占外周血T细胞的1%至5%。γδT细胞能够识别并直接杀伤肿瘤细胞，这主要通过其细胞毒性作用实现，包括诱导肿瘤细胞凋亡、分泌细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）以及释放颗粒酶和穿孔素等。γδT细胞也可通过相互作用诱导DC细胞成熟，增强DC细胞的抗原呈递能力，从而激活其他免疫细胞，如αβT细胞，共同发挥抗肿瘤作用。同时，γδT细胞具有抗原提呈细胞（APC）的功能，能够启动特异性免疫应答，促进免疫系统的整体抗肿瘤反应。γδ-T细胞免疫疗法已陆续被用于肝癌、肾癌、乳腺癌等癌症治疗的临床研究 [15]。
四．免疫细胞疗法适合哪些实体肿瘤患者及副作用有哪些？
目前绝大多数实体肿瘤免疫细胞疗法的招募对象是：复发或转移的、经标准治疗失败后的肿瘤患者。也就是说至少经过1-2次以上的标准治疗失败后的复发或转移的实体瘤患者才能入组相关的肿瘤免疫细胞治疗临床研究。免疫细胞疗法通过增强免疫系统的攻击能力，但也可能引发过度免疫反应，常见副作用包括发热、疲劳、低血压和细胞因子风暴等。特别是在CAR-T疗法中，严重的细胞因子风暴可能导致生命危险，因此需要专业医疗团队的监控和管理。
五．获取实体肿瘤免疫细胞疗法最新临床研究的途径
了解肿瘤免疫细胞治疗法的最新研究进展，可以通过以下几种途径：
5.1医疗机构咨询：患者应与其主治医生或肿瘤专科医生保持沟通，医生通常会关注并了解最新的治疗方法和研究进展，能够为患者提供专业的肿瘤免疫细胞治疗建议和指导。
5.2临床试验注册平台: 通过访问临床试验注册平台（如ClinicalTrials.gov、中国临床试验注册中心等），可以查询到正在进行的肿瘤免疫细胞治疗临床试验信息，包括试验目的、入排标准、联系方式等。
5.3学术会议：国内外肿瘤学领域的学术会议，如美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会、中国临床肿瘤学会（CSCO）年会等，提供了丰富的肿瘤治疗信息和最新的临床试验数据；也可以直接聆听专家讲座，了解最新研究成果和临床进展。
5.4权威医学期刊：如《The Lancet》、《Nature》、《Science》、《Nature Medicine》、《The New England Journal of Medicine》等，这些期刊经常发表关于肿瘤免疫治疗的前沿研究成果。
5.5专业医学网站：一些专业的医疗网站和社交媒体平台也会定期发布肿瘤免疫细胞治疗临床研究的最新资讯、研究进展以及招募广告。
六．实体肿瘤免疫细胞疗法的收费情况及医院覆盖情况
6.1实体肿瘤免疫细胞疗法的收费情况
目前，我国实体肿瘤免疫细胞疗法大部分处于临床研究阶段（GCP或者研究者发起的临床研究），所以是不收费的。患者在考虑免疫细胞疗法时，应首先咨询专业医生，了解自身病情是否适合该疗法。
6.2开展实体肿瘤免疫细胞疗法的医院情况
实体肿瘤免疫细胞疗法需要在具备相应资质和技术的医疗机构进行。患者应选择正规、专业的医疗机构进行治疗，以确保治疗效果和安全性。目前国内开展实体瘤免疫细胞疗法的医院较多，患者可以根据医院的级别、医院官网的宣传、相关医生的简介及发表的相应文章或访谈进行筛选。必要时可以咨询自己的主诊医生以了解情况。
结语
近年来，国内免疫细胞治疗领域逐步规范，技术逐渐成熟。国家发改委将细胞治疗药物列入鼓励类产业目录，进一步推动了这一领域的发展。肿瘤免疫细胞疗法作为癌症治疗的新方向，已经展现出巨大的潜力和希望[16]。随着科学研究的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信，未来会有更多的实体瘤患者从免疫细胞疗法中受益。同时，我们也应该关注治疗的可及性和经济负担问题，让这项技术能够惠及更广泛的患者群体。
参考文献
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[16]《中国肿瘤防治核心科普知识(2024)》（免疫治疗部分）[M]，中国抗癌协会等编，人民卫生出版社，2024年.