作者|高分子科学前沿 来源|高分子科学前沿(ID：Polymer-science)
膦是过渡金属催化最重要的配体之一。膦与金属结合并改变其结构、反应性和选择性。制药和商品化学工业中许多常用的催化反应都使用膦作为配体，例如交叉偶联。在这些和许多其他情况下，膦结构的微小变化通常会对催化剂结构和反应性产生重大影响。
化学家通常使用数据驱动的建模来理解将化学结构与反应性联系起来的许多复杂关系。对于许多反应，可以观察到描述符（一种描述子单元或整个分子的数学方法）和化学反应性（由线性自由能关系捕获）之间的连续相关性。然而，一些过程表现出反应性速降，其中必须满足给定描述符的标准或阈值才能发生反应（即二元响应）。鉴定与反应性速降机理相关的分子特征可以按结构对分子进行分类，预测未见实例的反应结果，并揭示关键的机制见解。
鉴于此，犹他大学的Matthew S. Sigman和加州大学洛杉矶分校的Abigail G. Doyle和他们的同事利用最近发布的“Kraken”虚拟化学库中的膦库存，探索了几种描述膦结构的可能特征，以预测它们的反应性。许多先前报道的特征已被证明是不一致的，暗示可能存在另一个控制反应性的未知过程。他们开发了一个广泛适用的定量分类工作流程，该工作流程使用单齿膦配体在11个Ni和Pd催化的交叉偶联数据集中识别反应性速降。发现一个独特的配体空间描述符，最小百分比掩埋体积[%Vbur(min)]，以相似的阈值将这些数据集划分为活性和非活性区域。有机金属研究表明，该阈值对应于双连接金属与单连接金属的二元结果，并且%Vbur(min)是催化中配体结构的物理意义和预测表示。相关研究成果以题为“Univariate classification of phosphine ligation state and reactivity in cross-coupling catalysis”发表在最新一期《Sciecne》上。
【膦配体的反应性】
过渡金属催化的交叉偶联代表了识别反应性速降的相关案例研究，这些反应的成功高度依赖于辅助配体的特性，单齿膦是最常用的(图 1A )。考虑到在某些情况下，看似相似的配体提供了截然不同的反应性，这表明配体反应性存在不连续性。研究人员提供了实现对活性和非活性配体进行分类的工作流程和分析（图1C）。该分析揭示了有机金属化学的非直观趋势，因此可以作为理解和预测单齿膦结构-反应关系和交叉偶联催化中催化剂连接状态的重要机制工具（图1D）。
图 1. 使用结构描述符研究膦配体反应性
【Ni催化中膦空间描述符的探索】
研究人员受到Doyle小组最近一项研究的启发，该研究确定了一类新的单齿膦配体——DinoPhos配体[TriceraPhos和TyrannoPhos（图1A）]——对Ni催化的缩醛与芳基环硼氧烷的交叉偶联，发现将DinoPhos配体与那些在反应中不太成功的配体区分开来的特征是它们的高水平远程空间体积，通过大锥角和小%Vbur值来量化（图1A）。Doyle实验室的原始研究包括19种膦，作者补充了15种额外的配体以涵盖整个%Vbur范围（反应I；图2A）。通过评估这些配体的四个交叉偶联反应，其中芳基卤和芳基硼酸发生改变（反应II至V；图 2A）。作者试图确定kraken空间描述符与反应性能的关系。对于每个反应，根据文库中的代表性描述符评估产率；作为三个示例，图2B中显示了锥角、配体构象系综[%Vbur（Boltz）]的Boltzmann平均值%Vbur以及具有最小掩埋体积[%Vbur（min）]的库构象的%Vbur。%Vbur (min) 描述符显示反应性急剧下降，其中发现几乎所有高于32%的配体都没有反应性。
图 2. Ni催化数据集中膦空间参数的研究
【%Vbur(min)反应性阈值的机理起源】
考虑到连接状态在交叉偶联催化中的重要性，研究人员质疑该描述符是否可以预测形成L2M与L1M复合物（M，金属）的偏好，进而假设金属的第一个配位球内的空间体积主要控制连接状态的结果，而与膦的整体尺寸无关。作者调查了在Ni催化的SMC反应中使用的配体的一个子集（28膦），以通过光谱确定连接状态。图3A-B表明与催化反应类似，%Vbur(min)解决了Doyle小组研究出现的异常值，并导致L2Ni和L1Ni体系之间刚好低于32%。该值与反应I至V中观察到的反应性阈值密切匹配。
图 3. 连接状态研究
鉴于这一发现，研究人员假设可以预测新配体的连接状态，从而对可能难以综合访问的结构进行预筛选。研究人员概念化了一种新的DinoPhos配体PteroPhos，它具有两个芳基，在3,5位具有2,4,6-三异丙基苯基（TRIP）取代基（图4A）。其计算出的锥角为235°，是所研究的所有单齿膦中最大的锥角之一，该配体形成了L2Ni（4-氟苯甲醛）络合物（图3B）并且在Ni催化的反应I至V中具有中等活性，与%Vbur(min)一致分类分析。
图 4. %Vbur（min）连接状态阈值的机理研究
图4A-B表明连接状态对第一配位空间内空间体积的依赖性。当两个等价物与金属中心结合时，%Vbur(min)更能代表膦。这表明，假设具有小于~32%的较小埋藏体积的构象，将第二个膦与金属配位的能量收益超过了该膦的能量成本。
【阈值分析算法的开发】
通过在NiSMC数据集中识别出尖锐的反应性悬崖，研究人员试图将分析形式化，以帮助自动发现阈值并随后对各种反应数据集中的配体进行分类。考虑到 Ni 催化交叉偶联反应分类工具的成功，研究人员试图确定%Vbur(min)是否也可用于更广泛地确定反应性阈值。
图5A-B表明%Vbur(min)反应性阈值为32.4%，在活性和非活性区域的截止值和方向性方面，反映了Ni系统的反应性速降。进一步，研究人员使用分类工作流程评估了涉及L1Pd物种的各种反应。作者生成了两个Pd催化的SMC（反应VIII和IX；图5A）与芳基卤化物的数据集，包括与位阻偶联伙伴的一个反应，以及Buchwald-Hartwig胺化的数据集（反应X；图5A））。对于这两种SMC，分类工具显示的阈值约为29%Vbur(min)，活性区域出现在该值之上，表明有效催化需要更大的配体（如%Vbur(min)所定义）(反应VIII和IX；图5B）。
图 5. Pd催化交叉偶联反应的阈值分析
【总结】
本文研究的每个数据集的阈值和方向性总结在图6中。比较Ni和Pd催化的反应，揭示了一些关于Ni和Pd催化的机理上有趣的特征，以及更普遍的膦空间效应。首先，Ni和Pd催化的芳基卤化物的SMC反应（反应II到V、VIII和IX）的相反阈值方向性表明该反应的两种金属之间需要不同的连接状态。因此，分类工作流程提供了一种比较Ni和Pd头对头的方法，并阐明了每种金属通常需要的正交配体设计原则。其次，Ni和Pd数据集阈值的位置在值上有一些变化。然而，对于所有测试的反应（反应X除外），可以观察到重叠区域，其中%Vbur(min)值在29%和32%之间的配体起作用，与阈值的方向性无关。
研究人员开发了一种对单齿膦连接状态和交叉偶联催化反应性进行二元分类的策略。在搜索结构多样的单齿膦的特征空间时，将%Vbur(min)确定为能够根据催化剂连接状态分叉数据集的描述符。这项研究强调了分类分析如何作为一种重要的机制和预测工具来促进对催化结构-反应性关系的理解。
编者按：本文转载自微信公众号：高分子科学前沿(ID：Polymer-science)，作者：高分子科学前沿